3月26日，国家药监局经审查，批准了美国艾尔建公司“青光眼引流管”注册。
为推进我国医疗器械审评审批制度改革，探索将临床真实世界数据用于医疗器械产品注册，2019年6月，国家药监局与海南省政府联合启动了海南临床真实世界数据应用试点工作。该产品是试点的第一个产品，在注册中使用了在海南博鳌乐城先行区收集的临床真实世界证据进行人种差异评价，为国内首个通过该途径获批的产品。
该产品由引流管及注射器两部分组成，引流管由猪皮明胶及戊二醛制成，并预装于注射器内，适用于同时满足以下4个条件的开角型青光眼：1.房角入口较宽；2.单纯用药效果不佳或不能用药；3.房角激光治疗不能控制病情进展，或医生判断不宜开展或无法开展房角激光治疗；4.传统滤过性手术效果不佳或不能耐受。
药品监督管理部门将加强该产品上市后监管，切实保护患者用械安全。
【来源】国家药监局
关于“真实世界研究”，不可不知的3件事
作者 | 刘晓清 孙晓川 （北京协和医院）
编辑 | 王迈 （中国医学论坛报）
配图来自网络
文章来源：中国医学论坛报今日肿瘤
真实世界证据（real-world evidence，RWE）是指在现实医疗环境中，通过优化分析多种途径来源的数据而获得的证据。
数据来源可以包括电子健康档案、理赔单和账单、药品和疾病登记表、个人健康设备所收集的信息等。随着个人电子设备、应用软件的普及，以及各类电子数据库的建立，研究者可获取的与健康相关的RWE将呈指数增长，为真实世界研究的可行性提供保障。
近年，RWE因其根植于真实的临床实践，具有外部效度高、无需严格设定、研究易于开展等优势，愈发受到研究者及医疗产品开发商的重视。
然而，对于大多数临床医生来说，尽管工作中时时可以接触到大量研究“原料”，但是“真实世界研究（RWR）”怎样进行？如何评价？“真实世界证据”如何为我所用？仍旧疑问重重。
在刚刚结束的“中华医学会第十六届全国临床流行病学和循证医学学术会议”上，中华医学会临床流行病学和循证医学分会候任主任委员、循证医学学组组长、北京协和医院刘晓清教授对“真实世界证据”的获得及价值进行详细解析，澄清诸多误区。
所谓的“真实世界”常被误解为不采用干预性试验和随机化试验设计，在研究方法上与传统临床研究相区分。
为此，美国食品和药物监督管理局（FDA）于2016年12月在《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med)上发文，纠正这一错误观念——“RWE与其他证据的本质区别不在于研究方法和试验设计，而在于获取数据的环境，即真实世界研究的数据来源于医疗机构、家庭和社区，而非存在诸多严格限制的科研场所。”
实际上，真实世界研究（real-world research, RWR）不仅可以是观察性研究，还可以是干预性研究，甚至是采用类似随机对照的研究设计。
例如，2015年启动的阿司匹林心血管获益和长期效果研究，虽然阿司匹林已广泛用于冠状动脉粥样硬化性心脏病二级预防，但其最佳剂量尚缺乏科学依据。基于这一重要临床问题，阿司匹林心血管获益和长期效果研究利用6个临床数据网络，计划纳入2万例动脉粥样硬化性心脏病住院患者，将其随机分为两组，分别予阿司匹林325 mg/d及81 mg/d，观察两组心血管二级预防效果的差异。
由于所选剂量均为当前临床常用剂量，且受试者无年龄上限、合并基础疾病情况等方面限定，故虽为随机分组，但仍符合真实世界原则。
这种除了随机分组后给予各组符合临床实际情况的不同干预外，不采取其他限制措施的真实世界研究，我们称其为实用性随机对照临床试验（pragmatic clinical trial，PCT）。
PCT目前多用于研究具有重大临床意义的问题，如与脑外伤后糖皮质激素使用相关的CRASH（Corticosteroid Randomisation after Significant Head Injury）研究、青少年戒烟相关的ASSIST（A Stop Smoking in Schools Ttrial）研究。
误区2：在药械研发中，“真实世界研究”的重要性不及“随机对照研究（RCT）”
其实，从医疗产品研发到临床应用的各个阶段均可有RWE的参与！
首先，在医疗产品安全性评价方面，RWE的出现很大程度上改变了医疗产品上市后的监管模式，能有计划地实时主动监察。
例如，鉴于2011和2012年英国因感染百日咳致死的婴儿较前明显增多，英国疫苗及免疫接种委员会建议孕妇于孕晚期接种百日咳疫苗。然而此前该疫苗并未批准用于孕妇，缺少孕期安全性评价的相关数据。于是，英国对选择接种疫苗的孕妇开展了真实世界研究（RWR），以实时评价疫苗的安全性。
英国的临床实践研究数据库纳入超过650个初级卫生保健中心的数据，覆盖超过1250万人口。通过该数据库，研究者得以获取孕妇接种该疫苗的信息，而后与未接种疫苗的孕妇进行配对比较，发现孕晚期接种百日咳疫苗不会增加孕妇或新生儿的死亡率及产科并发症的发生率。
这个研究不但消除了人们对孕期接种百日咳疫苗安全方面的顾虑，而且对该疫苗在英国乃至全世界孕妇中使用，提供了有力的证据支持。
例如，美国疾病预防控制中心（CDC）最初推荐狂犬病疫苗5针的暴露后预防接种方案。但在2007年，疫苗出现供应紧缺。于是，研究者们开始重新评估该疫苗的推荐接种次数。
通过对临床实践中已有数据进行分析，研究者们发现所有患者在接种第4针疫苗后体内均出现足够水平的病毒中和抗体，且在接种第5针后，抗体水平并无明显上升。另外，现实生活中很多患者由于种种原因，仅接种4针疫苗，但这些患者最终均未患病。
基于以上发现，美国疾病预防控制中心最终将原有的“5针方案”调整为目前推荐的“4针方案”。
第三，RWR还能对医疗实践的过程进行评价，在提高患者就医体验、节约医疗花费等方面发挥作用。
例如，酒石酸长春瑞滨（诺维本）是一种治疗肺癌和乳腺癌的化疗药物，有口服及静脉注射两种给药途径。RWR通过比较和分析接受不同给药途径的患者，发现口服给药可以大大缩短患者等待时间，提高化疗中心的接诊效率。
值得注意的是， 2016年12月美国国会通过了《21世纪治疗法案》，其中明确指出RWE可用于扩展已获批药物的适应证。在临床实践中，常存在超适应证用药的情况，收集并分析这些数据可探究药物在尚未获批的疾病及人群中的疗效，进而为上市后药物扩大适应证提供可能。
另外，虽然RWE主要为上市后研究，但有时也可为药物上市前的研发提供方向。通过对真实世界的观察性研究，人们可以了解疾病的发病率、患病率、疾病负担、并发症、诊治情况等，从而获知目前亟待解决的重要临床问题。
误区3:“真实世界研究”证据可信度低于“随机对照研究（RCT）”
很多人基于对“证据等级”的固有观念，认为RWE的可信度弱于RCT研究产生的证据。
据此，英国制药工业协会2011年明确提出RWE与RCT证据是相互补充的关系，两者在“证据等级”中处于平等地位。
实际上，研究问题决定研究设计。没有任何一种研究设计可以解决所有研究问题，因此也就不存在任何一种研究设计绝对优于其他设计。
虽然理论上RWR也可产生高质量的证据，但由于其数据来源广泛，易出现数据质量差的情况，故在实际研究过程中，应着重管理数据质量，保证研究结果的真实性。主要包括以下两个方面。
第一，相关性。如何从浩繁庞杂的真实世界数据中选取与研究目的相契合的数据是开展RWR需要解决的关键问题。由于很多数据收集最初并非以研究为目的，且各中心数据的纳入标准不同，因此在统一命名的基础上，预先明确采集哪些数据，多次采集之间的时间间隔至关重要。
第二，可靠性，包括数据的准确性、完整性以及对偏倚的控制。如RWE中很多信息由患者自填，这部分数据是否可信，需要仔细评估。数据缺失或超出合理范围的情况也很常见，应充分考虑剔除这部分数据是否会影响数据对总体人群的代表性。很多时候，将研究数据与既往已被普遍认可的数据进行比较，可有助于评价数据的可靠性。
2015年英国医学科学院及制药工业协会联合会议提出：希望在2020年，RWE可以更广泛地应用于药品研发、审批、适应证调整等方面。
美国更是在2016年底颁布法案，要求食品药品监督管理局将RWE纳入到现有的医疗产品审批和监管程序中。目前，RWE已可用于罕见病的新药审批，尤其是病理生理机制已经明确的先天性代谢病。
