数据核查中发现的申办者履责中存在的常见问题

在数据核查初期，现场核查发现相当部分的申办者未建立临床试验QMS，将申办者的职责全部委托给CＲO，对CＲO 在试验过程中的行为未能进行有效监管，导致试验出现了重大的质量问题甚至真实性问题。随着数据核查的进展，大部分申办者意识到了建立临床试验QMS 的重要性，组建了相关QMS 并对试验进行了稽查。但现场核查发现，部分申办者的QMS 并不完备或未有效运转，仍存在诸多问题。

组织架构不完善  未设置负责临床试验设计方面的医学部门，或缺乏有试验设计资质的专业人才; 有资质的监查员数量过少，或监查员流动过于频繁; 监查部门与医学部门缺乏沟通机制等。

文件体系存在缺陷  临床试验相关的管理制度、标准操作规程( standard operating procedure，SOP) 、执行表格等从其他公司直接复制，未按本公司的实际情况进行修改，可操作性不强; 相关执行文件的语言为英文，且未进行充分的培训，相关人员在理解执行上存在偏差。

质量保证未有效运行  具体表现为未对试验进行稽查; 稽查无有效发现( 数据核查发现了重大体系问题) ; 稽查发现了系统性问题未采取纠正措施和预防措施( corrective action and preventive action，CAPA) 。

监查的频次达不到要求  未制定监查计划;未根据试验的复杂程度制定监查计划; 监查频次未按照监查计划执行。

 监查流于形式无有效发现  数据核查发现了诸如违背入排、违规给药、违禁合并用药及SAE未记录、关键数据不一致等重大问题，但监查报告中均未提及，仅记录了监查内容和过程。

未跟踪监查发现问题的整改情况  监查发现并记录了试验中存在的问题，但监查员未督促研究者进行整改，监查报告未体现整改反馈记录。

选择的研究机构不具备医疗机构资质  试验的场点为某医疗机构的某科室，但临床试验合同的签订主体为不具备医疗机构资质的专业基金会。

选择的研究机构试验期间不具备药物临床试验机构资格  承担试验的研究机构在试验期间不具有药物临床试验机构资格，违反了相关法规的要求。

选择的研究专业和研究者不具备相关资质  承担试验的专业科室在试验期间不具有与试验药物相关的药物临床试验专业资格; 研究团队在资质和经验上均不具备承担该药物临床试验的资格。

在数据核查中发现的诸多问题可归咎于试验设计不完善。试验设计除了科学性问题外，主要相关问题如下。

方案设计不符合法规要求  方案设计违反相关法规要求，如某抗肿瘤药物方案规定: 试验期间出现因疾病进展而导致的死亡不属于SAE，无需报告。在现场核查中，发现该试验多例死亡SAE 漏报。

方案设计的可操作性不强  方案设计中未考虑临床工作的可操作性: 对入排标准定得过多过严格，现场核查发现多例受试者违背入排标准入组，或部分入排指标无法溯源; 对禁止使用的合并用药规定得过多过严格，甚者违背了医疗常规，导致多例受试者使用了方案禁止使用的合并用药。

其他试验设计方面的问题  ICF 设计时使用的专业术语过多，受试者难以完全理解; CＲF 尤其是电子CＲF 设计不友好，导致研究者录入数据时错误率过高; 申办者提供给研究者的原始记录表格设计不科学，导致一些关键数据的原始记录出现问题等。

数据库中的安全性数据情况与原始记录不一致  数据库中的不良事件( adverse event，AE) /SAE 种类和例数比原始记录中的少; 数据库中对AE /SAE 与试验药物关系的判断与原始记录不一致。如果这类问题发生的例数较多，则真实性存疑。

 对SAE 的处置和报告存在违规  发生SAE时申办者未配合研究者对受试者进行及时的救治;申办者对发生的SAE 未及时进行分析处理并报告监管部门。

侵犯受试者的隐私权  未授权的申办者工作人员接触受试者的原始病历; 将具有受试者身份信息的检查检验报告单直接交给数据录入人员录入数据库等。

侵犯受试者的知情权  在未告知受试者的前提下擅自将受试者的生物样本用于与试验无关的其他用途; 增加试验检查检验项目未再次获得受试者的知情同意等。

侵犯受试者的补偿权  未发放或未足额发放受试者的营养、交通补助; 受试者发生了与试验相关的伤害( 包括SAE) 时，未给予相应的补偿等。

试验药物的质量问题未能提供试验药物在符合《药品生产质量管理规范》条件下生产的证明; 需冷链管理的试验药物运输保存温度未达到方案的要求等。

试验用药品的供应问题  试验用药品因海关通关不及时或其他原因导致供应不及时，致使受试者在试验期间非正常停药。

试验用药品管理记录问题  试验用药品的储存、运输、交接、回收、销毁等记录不全，数量不吻合等。

安全性指标  由中心实验室检测的问题申办者将各研究机构受试者的生物样本统一运送至中心实验室做血常规、血生化、尿分析等安全性指标检测，研究者获知检测结果的时间过长( 最长达半年) ，将带来受试者的安全隐患。

生物样本的保存运输问题  生物样本的保存运输条件达不到方案的要求而影响检测结果; 其保存运输过程缺乏相应记录。

Q9：数据管理方面的问题

数据库相关问题  提供的数据库是未锁定的Excel 版本数据; 未能提供数据库锁库记录; 数据库中的关键数据和原始记录不一致等。

数据录入处理相关问题  录入数据、核对数据等过程缺乏记录; 无稽查轨迹( audit trail) 等。

Q10：生物统计方面的问题

统计分析计划的问题  统计分析计划在盲态审核和数据锁定后修改。

盲态审核方面的问题  盲态审核、数据锁定和揭盲等过程无相关记录; 将不符合入选标准或符合排除标准的受试者数据纳入符合方案集( perprotocol set，PPS) 等。

统计分析报告方面的问题  统计分析报告中SAE 数量与安全数据库记录的SAE 数量不一致;统计分析报告中AE /SAE 只有描述，部分未做统计学分析; 部分受试者的婴儿/胎儿异常未纳入婴儿/胎儿异常统计分析等。

Q11：总结报告方面的问题

主要表现为关键数据与统计分析报告和/或原始资料不一致。

Q12：保存临床试验资料方面的问题

主要表现为现场检查时发现试验的原始资料已被研究机构和研究者销毁，申办者对研究者的原始资料保存期限未做要求，也未采取相关预防措施。

不具备资质的问题  出具检测报告的被委托机构不具备相关的检测资质。

与申报资料不一致的问题  出具检测报告的被委托机构名称与试验合同、申报资料不一致。

Q14：

检查前提交资料方面的问题  申办者提交的自查报告内容与实际情况有出入; 提交的总结报告欠缺关键内容等。

检查中提交资料方面的问题  申办者未能按检查组要求提供相关材料，或提供的相关材料不全、不及时等。

【文章来源】RA Family